ER UPR 에서의 신호통합기전

 

소포체의 폴딩되지않은 단백질 반응(ER UPR)에서의 신호통합기전

진핵세포에서의 분비,막관통단백질은 ER내강에서 폴딩, 성숙된다. 단백질이 ER로 들어가는 유량은 세포 분화, 환경조건과 세포의 생리적 상태에 따라 가변적으로 변화한다. 이러한 역동적 변화를 조절하기 위해 세포는 ER 의 단백질 폴딩 능력을 조절하여 세포표면과 분비단백질의 품질을 높은 적합도로 유지한다. 이러한 항상성 조절은 effectors와 ER내강에 직면하는 센서를 가진 신호전달과정을 통해 이루어진다. 이러한 조절의 신호전달경로를  unfolded protein response(UPR) 이라 한다.

 

UPR의 원리

 단백질 합성, 전좌의 저하로 인한 ER로 들어가는 단백질 로드의 감소 - 폴딩되지 않은 단백질 조절을 위한 UPR 타겟유전자의 전사 활성, ER 용량 증가 의 순으로 이루어 지고, 항상성이 재안정되지 않으면 마지막 매커니즘인 세포사가 유발되어 잘못폴딩된 단백질로부터 유기체를 보호한다.

 

UPR은 IRE1, ATF6, PERK에 의해 매개된다.

 

1) IRE1 매개 UPR

 

 

 

 

UPR은 ER 단백질 폴딩환경을 감지하고, 번역, 전사기관과 상호작용하는 ER transmembrane protein에 의해 개시된다. stressed cell의 막에서 IRE1은 oligomerize한다. 세포질의 키나아제 도메인의  Trans-autophosphorylation은 IRE1을 알로스테릭하게 활성화 시키고 휴면 endoribonucleolytic 활성을 unmask 시키는 nucleotides (N) 친화도를 증가시킨다. 인산화된 oligomerized IRE1은  싱글로 알려진 mRNA(X-box binding protein-1 (XBP1), 고등 진핵생물에서는 효모의 HAC1 (homologous to ATF/CREB1) 의 IRE1 연관 시퀀스 특이적으로 작은 RNA 조각(intron)을 잘라낸다. 코딩 시퀀스의 frame shift를 리드하는 mRNA의 양 끝은 묶여진다. 접착된 XBP1 mRNA는 강력한 전사 활성제 (XBP1s) 인코딩한다. 반면 접착되지 않은 XBP1 mRNA는 UPR의 억제제인 XBP1u를 인코딩한다.

 IRE1 은 대체수단으로서 작동 할 수 있다. 포유류에서 세포내 신호전달 변경과 Jun N-terminal kinase(JNK)에의 신호를 허락하는 phosphorylate 된 IRE1에 의해 TRAF2(tumour necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor-2)가 recruitment 된다. (예를 들자면, 인슐린 저항의 결과) IRE1/TRAF2 complex는 caspase-12 활성과 세포사에 연관되어 있다. 세포에서 활성화된 IRE1은 다양한 ER-localized mRNA 절단과 그들의 저하(their degradation)을 촉진 할 수 있다. 이 저하는 stressed ER의 로드를 줄이고 ER-associated protein 합성과 전좌를 용이하게 할 수 있다.

 

ER stress는  어떻게 감지되는가?

inositol-requiring protein-1 (IRE1)과 ER에서 perturbed 단백질 폴딩에 관계된 oligomerizationinduced 활성을 시키는 효소인 protein kinase RNA (PKR)-like ER kinase (PERK) 는 ER stress transducer 이다. IRE1 과 PERK는 ER 내강에 위치한 폴딩되지 않은 단백질을 감지하는 도메인을 가지고 있다. 이 도메인이 어떻게 폴딩되지 않은 단백질 로딩을 감지하는지는 3가지 모델이 알려져있다. 직접 인식 모델은 폴딩되지 않은 단백질이 IRE1과 PERK 의 내강도메인에 직접 바인딩한다. (패널 a)

 

 IRE1(그리고 PERK)에 의한 펩티드 바인딩의 가능성은 펩티드 바인딩이 oligomerization을 유도한다는 것을 제시한다. 다른 모델인 간접 인식 모델은 binding of the abundant ER chaperone immunoglobulinbinding protein (BiP)가 IRE1과 PERK를 비활성상태로 잡는다 ( 패널 b).

물론 unstressed 상태에서는 BIP를 포함한 두 단백질 모두 복합체이다. ER stress는 억제된 복합체의 분리와 PERK나 IRE1를 활성화 복합체로 결합하는데 관련되어있다. 또한 BiP 과도발현은 PERK와 IRE1 활성을 현저히 줄이고, unfolded protein response (UPR) 억제한다. 반면 Bip 수준의 감소는 UPR을 활성화 한다. 페널 b 의 모델에서 IRE1과 PERK 의 내강 도메인과 BiP의 바인딩은 활성화를 억제한다. 하지만 간접 인식 모델은 어떻게 BiP의 high mlar ratio가 stress transducer에 UPR 민감도의 BiP 클라이언트 레벨(폴딩되지 않은 단백질에서)의 미묘한 변화를 받아들이는지(reconciled)는 밝혀져 있지 않다. 또한 BiP 바인딩은 IRE1 조절에 필수적이지 않다. 세번째 하이브리드 인식 모델은 BiP 분리와 센서 활성에 의한 펩티드 바인딩을 제안한다. (패널 c)

 

2) ATF6: UPR과 regulated proteolysis

 

ATF6는 ER 내강 안에서 stress 감지 부분을 가진다. unstressed cell 에서는 ATF6 와 CREBH는 ER membrane에 있다. ATF6 이동(trafficking) 은 binding of the ER chaperone immunoglobulinbinding protein (BiP) 에 의해 저해된다.ER stress 상황에서 ATF6는 ER에서 골지체로 운반되고, 골지체 상주 프로테아제에 의해 절단된다. 먼저 S1P(site 1 protease)에 의해 절단된다. 그리고 막내부위치에서 cytosolic DNA-binding portion인 ATF6f(f 는 fragment)을 분리 하기 위해 S2P(site 2 protease)에 의해 절단된다. 분리된 ATF6f는 유전자 발현을 활성화하기 위해 핵으로 움직인다. ATF6 단백질의 규제된 세포막내 단백질가수분해는 sterol response element binding proteins 와 공유된다. 두 경우 모두, 단백질가수분해 단계에 앞서 비활성 전구체가 골지체로 유통된다. 하지만, 두 클래스의 단백질은 다른 개시 신호로 유통(trafficking)된다. SREBP의 경우엔 스테롤 억제로부터 시작되지만, ATF6의 경우엔 ER의 폴딩되지 않은 단백질의 증가로부터 시작된다. 이러한 증가는 ER에서 골지체로 이동된 ATF6 단백질의 내강 도메인에 의한 직접 또는 간접적(샤페론 매개) 폴딩되지않은 단백질 감지도 증가한다. ER stress는 BiP 와 ATF6( 그리고 CREBH)와의 바인딩을 중단시키고 ATF6와 CREBH를 골지체로 전달되게 한다.  CREB-hepatocyte(CREBH)와 같은 단백질은 최근 ER-stress regulated proteolysis 에 의해 활성화 된다는것이 밝혀졌다. 그러나 CREBH는 분비 패스웨이(secretory pathway) 용량을 증가시키는 유전자를 활성화 시키지 않고, 오히려 ER stress 에서 간에서 염증과 관련된 혈청단백질을 분비하게 한다. ATF6는 UPR 타겟 유전자를 활성화 하는 것으로 보인다. 반면 CRENH는 염증과 관련된 단백질을 인코딩하는 급성기 유전자를 활성화 하는 것으로 보인다.

 

3) PERK와 번역 조절

 

PERK는 표면적으로 IRE1과 유사하다. 둘 다 ER에 위치한 내강 stress를 감지하는 도메인과 기능을 가진 실험적으로 서로 바꿀 수 있는 타입1 막관통 단백질이다. PERK의 세포질 부분에서도 ER stressed cell의 oligomerization에 의한 trans-autophosphorylation 을 undergoes 하는 단백질 키나아제 도메인을 포함한다. 그러나 IRE1과는 다르게 PERK의 기질은 PERK 자신이고, PERK는 Ser51 에서 eukaryotic translation initiation factor-2 (eIF2α)의 α-subunit 을 인산화시킨다. 이 인산화는 elF2를 active GTP-bound form 으로 recycle 하는 펜타머 복합체인 guanine nucleotide exchange factor eIF2B를 억제한다.낮은 수준의 번역개시의 결과로 나타난 낮은 레벨의 활성 elF2 은 새롭게 합성되는 단백질 로드를 줄이는 역할을 하고 stressed ER 내강으로 들어가게 된다. ER load 를 줄이기 위한 global protein 합성의 감소의 결과로 PERK-mediated eIF2α인산화는 UPR의 전사적 활성에 기여한다. PERK를 녹아웃 시킨 ER-stressed 세포의 발현분석은 normal UPR에 관계된 수많은 mRNA의 결함을 유도하는 것을 보여준다. 비슷한 stress 유발된 유전자 발현의 결함은 eIF2α의 Ser51Ala 돌연변이가 일어난 세포에서도 발견되었다.
가장 중요한 것은 PERK 의존유전자 발현 프로그램은 eIF2α인산화를 필요로 한다는 것이다. 세포가 생존하기 위해서는 phosphorylated eIF2α 레벨의 조절이 필요하다는 의심의 여지는 있다. ER stress에 의한 PERK 활성화는 빠르게 되돌아올 수 있고, 몇분안에 ER 항상성을 복구하고, 활성화된 PERK는 탈인산화 된다.두가지 밝혀진 유전자 GADD34(growth arrest and DNA-damage inducible protein-34)와 CReP (constitutive repressor of eIF2a phosphorylation)는 eIF2α를 독립적으로 dephosphorylate 하는 두 가지 phosphatase complexes를 타겟으로 하는 기질을 인코딩 한다. CReP는 본질적으로(constitutively) CReP를 발현하고 baseline eIF2α 탈인산화에 기여한다. GADD34은 eIF2α 인산화에 의해 활성화된 유전자 발현 프로그램의 일환으로 유도되고 그 안에서 작동하는 음성 피드백 루프에 역할을 한다.(serves).

 

PERK는 membrane 면에서 oligomerizes 되고, 활성화 루프의 trans-autophosphorylation에 의해 활성화된다. 대형 키나제 insert loop의 광범위한 추가 인산화는 기질의 recruitment를 촉진한다.단일로 알려진 기질인 Ser51에서의 eukaryotic translation initiation factor-2 (eIF2)의 α subunit의 인산화는 elF2가 활성 GTP-bound 가 됨으로서 pentameric guanine nucleotide exchange factor eIF2B 를 억제한다. elF2B와 활성의 저하와 elF2 복합체는 PERK 활성에 의한 결과를 설명해준다. 왜냐하면 다른 elF2 키나제(PKR, haem-regulated inhibitor kinase (HRI) and general control non-derepressible-2 (GCN2))는 이 패스웨이 독립적 ER stress를 활성화 될 수 있고, 이 unfolded protein response (UPR)는 통합적 stress 반응(integrated stress response) 으로 규정된다.낮은 global protein 합성은 ER의 폴딩되지 않은 단백질 로드를 줄이지만 유전자 전사에도 영향을 미친다. 예를 들면 activating transcription factor-4 (ATF4) 의 번역은 elF2가 제한된 상황에서 증가된다. 반면 nuclear factor κB (NFκB)는 post-translationally 활성화된다. ISR 는 아미노산 트랜스포터와 oxidative stress로부터 보호하는 유전자를 인코딩하는 유전자를 활성화 한다. 그리고 ISR은 XBP1의 전사 활성에 기여한다.전사 인자 CHOP(C/EBPhomologous protein) 는elF2α를 dephosphorylates시키고 단백질 폴딩의 이황화 결합 구조에 필수적인 ER oxidase-1 (ERO1)과 ISR77에서의 신호전달을 종결시키는 phosphatase PP1 의 조절기질인 GADD34(growth arrest and DNA damage-inducible protein-34)를 포함하는 ATF-4와 표적유전자에 의해 전사적으로 활성화 된다. 구성적인(constitutive) phosphatase CReP은 (eIF2α 인산화 억제의 constitutive)이 task41의 GADD34 를 돕는다

 

stress 에 의한 ER 개조

다른 세포타입과 다른 생리적 상태에서의 폴딩되지 않은 단백질 로드는 ER의 크기와 관련이 있다.
생리적 요구에 따라 ER이 확장되는 데 UPR이 기여를 한다는 증거가 제시되었다.
첫 번째 힌트는 UPR 센서가 폴딩되지 않은 단백질과 ER 내강의 샤페론 사이의 불균형에 반응 한다는 놀라운 발견이었다.
UPR은 아미노산 import와 샤페론에 의한 폴딩되지 않은 단백질 완충 복원의 측면에서는 이해 되지 않는 tRNA charging과 같은 과정을 활성화시킨다.
아미노산 트랜스포터는, 예를 들자면, PERK-mediated eIF2α 인산화에 의해 활성화된 UPR 타겟유전자에 의해 인코딩된다.
그들의 활성은 샤페론과 폴딩되지 않은 단백질의 벨런스에 위협을 가할 수 있다. 왜냐하면 그들은 지속적으로 ER에서의 폴딩되지 않은 단백질 합성을 촉진하기 때문이다.
이러한 연구결과는 제한적으로 ER stress에 대항하여 방어하기 보다는 세포밖으로의 단백질 분비능력을 증가시키는 UPR의 폭넓은 기능을 나타낸다. 그러므로 UPR은 세포를 ER stress에서 보호하고, 여러가지 메커니즘을 사용하여 ER을 개조시켜 분비용량을 증가시킨다.

 

번역과 전사의 리프로그래밍

PERK-mediated eIF2α 인산화에 의한 번역개시율의 감소는 ER stress 과정에서 가장 먼저 일어나는 일들 중 하나이다.
ER에서의 로드가 줄어듬에 따라 eIF2α 인산화는 리보솜과 mRNA의 번역인자를 해방한다(liberates). 그리고 자유 기질(free subunit)을 축적한다. 이 번역 프로그램의 리셋팅은 번역 인자 제한을 위한 UPR 유도 유전자 발현 프로그램에 의해 전사된 새롭게 합성되는 mRNA를 도울 것으로 예측된다. ER에서의 로딩 감소에 따라 eIF2α인산화는 리보솜과 mRNA로부터 유래된 번역인자를 해방한다. 그리고는 자유기질로 축적된다. 이 번역 프로그램의 재설정은 번역인자의 제한적 경쟁이 일어나도록 하는 UPR유도 유전자 발현 프로그램에 의해 새롭게 합성된 mRNA를 도울 것으로 예측된다.
ER translation의 리프로그래밍은 ER stressed 세포에서의 분비단백질을 인코딩하는 mRNA가 선택적으로 저하되는 것과 연관이 있는 것으로 확인되었다.
. 수많은 분비단백질을 인코딩하는 mRNA는 야생형과 XBP1 녹다운시킨 ER-stressed cell에서 저하되었고, IRE1가 부족한 세포에서는 저하되지 않았다. 추가실험은 ER membrane과 물리적으로 연관된 mRNA의 서브셋에서 저하가 일어나는 것을 보여준다. 이 분비단백질을 인코딩하는 mRNA의 선택적 저하는 ER 로딩이 감소되고 리보솜과 ER레퍼토리의 리프로그래밍을 유도하는 번역인자를 해방할 것으로 예상된다.
IRE1, ATF6 와 PERK 패스웨이에 의한 샤페론 인코딩 유전자의 유발(induction)은 목적이 mRNA 번역 억제 와 엇갈리는 것으로 보인다.(cross-purposes)

지질과 UPR

전사적 그리고 번역적 리프로그래밍은 ER과 다른 분비패스웨이에서 기능을 하는 단백질의 합성을 향상시킨다.
그러나, UPR은 역시 세포의 세포막의 지질구성요소의 확장에 기여한다. 효모에서, lipid biogenesis의 많은 key rate-limiting 효소를 인코딩하는 유전자들은 UPR 유도에 따라 upregulate 된다.UPR 신호전달이 충분한 경우 의미 있는 분비전담세포에서의 ER의 확장을 유도한다.

 

포스포리피드의 고갈은 UPR을 활성화 한다.

흥미롭게도, 동물세포에서의 지질의 양을 감지하는 주요 패스웨이를 조절하는 SREBP 역시 ER커넥션과 machinery 활성 요소 공유를 통해 조절된다.

비조절된 XBP1은 콜레스테롤 축적을 증가시키지 않는데, 이는 UPR이 sterol-poor ER membrrane의 증가시키는 것과 일치한다.
UPR과 스테롤활성신호전달과정은 서로 대비된다. : ER막의 콜레스테롤 축적은 ER stress를 촉진하고 UPR을 활성화하고, 더불어 PERK 연관 eIF2α 인산화는 SREBP 활성을 방해하고, ATF6는 SREBP2를 방해한다고 보고되었다. 알려지지 않은 메커니즘에 의해 비만이 adipocytes와 간세포의 ER stress 를 증가시킨다는 것은 보고되어 있다.포유류에서 IRE1이 인슐린수용체의 다운스트림 신호전달을 억제하는 JNK를 활성화 시킨다
이 분자 매커니즘의 잠재적 생리학적 중요성은 비만 쥐의 인슐린 신호전달이 단백질 폴딩(화학적 샤페론)을 통해 ER stress가 개선되는 것이 상당히 향상되는 실험이 뒷받쳐 준다. 이러한 자극적 연구는 비만 연관 인슐린 저항성의 development에서의 ER stress와 2형 당뇨를 연관시켜준다.

 

 

잘못 폴딩된 단백질의 제거와 손상된 ER

ER key유전자를 포함한 UPR의 타겟은 ER-associated protein degradation (ERAD)를 포함한다.
ERAD는 프로테오좀에 의한 감성(degradation)을 위해 ER내강에서 시토졸로 폴딩되지않은 단백질의 역전사를 매개한다.
따라서 ERAD는 다른 UPR 타겟을 잘못폴딩된 단백질을 ER로부터 제거함으로써 보완한다.- 샤페론과 단백질 수정 효소(단백질 폴딩을 촉진하는 업레귤레이션)- 그러나 ERAD 패스웨이로 들어가는 단백질은 세포막을 반대로 횡단한다.폴딩되지 않은 체인은 세포막의 단백질 이동 채널을 통과한다.이 과정에서, 세포소기관은 구성단백질의 크기나 폴딩 상태에 관계없이 degraded될 수 있다. 많은 자식작용과 연관된 요소는 UPR 타겟 유전자로 판명되었고 ER stress로부터 세포의 생존에 중요하다는 것이 최근 밝혀졌다. 따라서 세포가 증가된 단백질 폴딩 로드를 조절하기 위해 더 많은 ER을 생산하고, 이는 부수적으로 세포소기관의 degrade와 손상된 단백질을 대비한다.
흥미롭게도, 세포UPR 유도 자가소화작용 동안 ER 세포막은 선택적으로 격리되고 autophagosomes로 정확하게 포장된다.
이러한 이유로, 그 과정은 ER-phagy(ER eating')라고 명명되었다. 손상된 ER의 격리는 ultimate degradation보다 중요하다. 메커니즘은 ER stress 수준을 줄이는 것을 목표로 한다는 것을 설명한다. 그러나, stress가 압도적일 때는 세포사 패스웨이가 활성화 된다.

 

ER-stressed 세포의 생존과 죽음

ER stressed 세포의 폴딩되지않은, 잘못폴딩된 단백질은 독성 잠재력이 주어진다. ER의 칼슙이 세포사의 원인이 되는 세포질 프로테아제의 활성화에 관련되어 있을 수도 있다. 그러나 ER stress가 어떻게 칼슘 누출을 촉진하는지는 알려져 있지 않다. 마찬가지로 ER stress는 미토콘드리아로 신호전달 하거나 세포질에서 활성화되는 caspase-12를 통해 신호전달을 하는 BAK와 BAX와 같은 다양한 세포사 효과기의 활성화와 관련되어 있다. 그러나 ER에서의 단백질 폴딩의 미세한 면화와 세포사 패스웨이의 활성화 사이의 링크는 잘 알려져 있지 않다.치명적 ER stress와 극복 가능한 ER stress(세포사로 이어지지 않는)가 같은 패스웨이를 활성화시킨다는 유효한 증거가 제시한다. 낮은 수준의 ER stress를 직면했을 때의 생존은 CHOP와 GADD34와 같은UPR 유도된 세포사 매개자의 내재적 불안정(intrinsic instability)에 의해 촉진된다. 이 모델에 따르면 단백질 수준은 장기적이고 심각한 ER stress 직후에 death threshold를 초과한다.
PERK연관 eIF2α 인산화의 완전한 손실은 ER로부터 세포사를 민감하게 한다. 그러나 모든 UPR의 효과기가 보호에 기여하는 것은 아니다. 주목할 만한 예외는 eIF2α phosphorylation에 의해 스스로 전사적으로 유도되는 전사인자 CHOP이다. 조절되지 않은 CHOP 발현은 세포사를 촉진한다. 반면 CHOP 삭제는 ER stressed 세포의 죽음을 막는다. 이 관찰은 CHOP가 세포사가 일어나는 대처 불가능한 수준의 ER stress를 발달시킨다는 것을 나타낸다.  CHOP는 GADD34를 활성화하고, CHOP-/- 세포의 감소된 수준과 인산화된 eIF2α의 지속적인 상승, 지속적 전사의 억제, 더낮은 수준의 폴딩되지 않은 ER 단백질과 더 낮은 수준의 ER stress와 관련되어 있다. 이러한 보호 메커니즘의 유지에서 GADD34 삭제도 ER의 perturb 단백질 폴딩을 유발하는 약물에 의한 죽음으로부터 보호한다.
그러므로 인산화된 eIF2α 에 대한 CHOP 종속 GADD34 연관 음성 피드백은 stressed 세포에서의 ER load의 과도한 회복을 촉진하기 때문에 몇몇 상황에서 부적응 될 수 있다.
선제 eIF2α 의 인산화와 elF2 발현을 줄이기 위한 유전자 조작(따라서 인산화의 효과를 모방함)은 이후의 ER stress에의 노출로부터 세포를 보호했다.  예를 들면, CHOP 삭제가 도파민으로 활성화되는 뉴런을 ER stress와 관계가 있는 파킨슨병 모델에서의 독성 효과로부터 보호한다. 또한 CHOP 삭제는 당뇨병에서의 인슐린을 생산하는 β세포를 잘못 폴딩된 인슐린으로부터 보호한다. 이러한 예들은 미묘한 균형에서의 한 측면만을 보고한 것일 것이다.; 다른 상황에서는 eIF2α 탈인산화와 단백질 합성의 회복 GADD34 피드백루프가 세포의 생존에 기여하는 높은 PERK 활성 수준을 유도하게 된다. 또한 바이러스 감염에서 상승된 eIF2α 인산화는 세포사멸을 유도함으로써 유기체의 생존에 기여를 할 것이다.

 CHOP(그리고 GADD34)의 활성의 한계는 다른 관련성이 높은 상황에서 부적절하게 낮게 설정될 수 있다. 희귀병인 대뇌 수초형성부전을 동반한 소아실조증은 매우 흥미로운 eIF2α 과인산화의 잠재적 부작용 예시를 제공한다. 알려진 질병유래 돌연변이는 eIF2복합체를 활성화 시키는 구아닌 뉴클레오티드 교체인자 elF2B 활성 감소에 의해 상승된 eIF2α 인산화 수준의 효과와 유사하다.

 

그림5

ER stress와 세포사

 

Altered calcium 조절이 death effectors BAX 와 BAK 을 ER에서 미토콘드리아로 이동시키는데 관련되어 있을 것이고, 쥐에서 caspase-12 활성화(아마도 tumour necrosis
factor receptor (TNFR)-associated factor-2 (TRAF2)를 통해)는 세포사의 원인이 된다. Inositolrequiring protein-1 (IRE1)연관 Jun N-terminal kinase (JNK)의 활성화는 항 세포사멸 조절자 BCL-2의 인산화와 불활성화에 의해 세포사에 기여할것이다. pro-death 단백질 BAX와 BAK와의 복합체형성은 IRE1 활성화를 도울것이다. Protein kinase RNA (PKR)-like ER kinase (PERK)연관 eukaryotic translation initiation factor-2α (eIF2α) 인산화는 pro-survival 단백질의 합성을 억제함으로써 세포사에 기여할 수 있다.; PERK 다운스트림 타겟중 하나인 전사인자 CHOP 은 BCL-2 발현을 억제 할지도 모른다.
대부분의 경우, PERK 신호전달은 세포사에 대항하여 보호한다. CHOP 녹아웃은 UPR반응이 단백질합성의 회복과 eIF2α의 탈인산화를 촉진하는 음성피드백루프 역할을 설명한다.

 

box 2 암과 UPR

악성 변환과 종양환경은 ER stress를 촉진한다. 종양국소빈혈이 그 메커니즘의 하나이다. 왜냐하면 ER 단백질 폴딩은 ATP를 필요로 하고, intracellular glucose의 감소에 민감하기 때문이다. 암에서의 높은 돌연변이는 단백질폴딩에 의한 ER stress에 기여 할 수 있고, 종양 생존은 유전적 결함을 완충하기 위한 샤페론 수준 조절 신호전달에 의존하는것으로 예측된다.
UPR은 다양한 인간 종양에서 활성화한다. 일반적으로 solid tumour 에서 발생하는 저산소증은 kinase RNA (PKR)-like ER kinase (PERK)의 강력한 활성제이고 PERK의 다운스트림 타겟이며, transcription factor-4(ATF4)를 활성화 한다. 몇 가지 실험은 UPR이 종양 생존에 기여함을 보여준다. 일부 ER 샤페론 immunoglobulin-binding protein (BiP)이 녹다운된 인간섬유육종세포는 종양처럼 성장하는 능력을 잃는다. 대조적으로 누드마우스에서의 PERK 녹아웃은 Ras transformed 마우스 섬유아세포가 종양처럼 성장하는 능력을 compromise한다. 마찬가지로, XBP1 녹다운은 누드마우스에서의 이식 가능한 종양의 성장을 compromise한다. 또한, 이러한 관찰은 암 치료를 위한 UPR의 방해의 잠재적 효용을 제시한다.

 

결론 및 향후 방향

 IRE1과 PERK arms의 패스웨이의 업스트림 신호전달 구성요소는 단백질 키나아제 이기 때문이다.; 그러므로, 그들의 선택적 타겟 약물을 발견할지도 모른다.UPR은 세포 분비기관의 용량증가와 ER로드 감소에 의한 정상과 비정상적 수준의 ER stress로부터 세포를 보호한다. 각 세포들은 다른 수준의 ER stress에 대한 민감성을 가지고 있을 것으로 예측된다.  따라서 PERK나 IRe1을 억제하는 다른 수준의 관용을 보일 것이다. 다양한 인간 질병들은 필수막 또는 분비단백질 발현을 감소시키는 돌연변이에 의해 발생한다. 많은 그러한 돌연변이들이 폴딩과 단백질기능에서의 관용될 수 있는 미묘한 효과를 가지고 있다는 사실에도 불구하고 돌연변이는 ER의 돌연변이 단백질의 유지와 저하에 충분히 심각한 원인이 된다. UPR은 직접적으로 샤페론의 발현을 조절하고 폴딩을 시도하는 ER 품질관리시스템을 구성하는 저하 machinery를 조절한다. 그러나 궁극적으로는, UPR은 대부분의 그러한 돌연변이 단백질을 파괴한다.